各類腫瘤疾病中，白血病發(fā)病率在國內(nèi)各地區(qū)排名第六，在兒童及35歲以下成人惡性腫瘤致死率中位居第一……現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與白血病的較量尚未止步。目前在急性髓系白血病的各種類型當(dāng)中，除了對M3型白血病在臨床上的控制較為有效，其余類型白血病的治療效果均有待提升。
不久前，浙江理工大學(xué)付彩云教授課題組首次在髓系白血病患者外周血中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)激肽受體1(NK-1R)呈現(xiàn)顯著高表達(dá)，并且揭示靶向阻斷NK-1R可引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)并通過線粒體鈣超載引起的氧化應(yīng)激來介導(dǎo)髓系白血病細(xì)胞發(fā)生凋亡的新分子機(jī)制，為精準(zhǔn)治療髓系白血病提供了有效依據(jù)。相關(guān)研究論文近期發(fā)表于《美國科學(xué)院院報(bào)》上。
潛在新靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，有望直擊要害
“在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，髓系白血病發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制有待進(jìn)一步闡明，治療的關(guān)鍵技術(shù)和新靶點(diǎn)的發(fā)掘也有待突破。研發(fā)更加有效的髓系白血病治療藥物，是髓系白血病基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)踐中迫切需要解決的科學(xué)問題。”付彩云介紹道，精準(zhǔn)醫(yī)療的前提就是要找到一個(gè)精準(zhǔn)的靶點(diǎn)，也就是人體內(nèi)的病變蛋白。腫瘤細(xì)胞跟正常細(xì)胞相比，必然會(huì)有一些突變或蛋白異常表達(dá)的靶點(diǎn)。哪些靶點(diǎn)可以成為將來有效推進(jìn)到臨床的治療靶點(diǎn)?這是團(tuán)隊(duì)一直努力尋找的方向。
通過和當(dāng)?shù)蒯t(yī)院合作、收集臨床樣本、對比研究正常人和白血病患者的外周血中蛋白表達(dá)的差異，付彩云課題組發(fā)現(xiàn)NK-1R這種膜蛋白在髓系白血病外周血及髓系白血病細(xì)胞系中呈現(xiàn)顯著高表達(dá)。
這種高表達(dá)，在病理學(xué)上有何意義?課題組為此優(yōu)先選取了兩種分子結(jié)構(gòu)完全不同的拮抗劑來阻斷NK-1R受體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在拮抗劑的作用下，NK-1R的信號通路被阻斷，白血病細(xì)胞呈現(xiàn)出增殖變慢，并出現(xiàn)凋亡性細(xì)胞死亡。“這說明，兩種拮抗劑抑制髓系白血病增長的效果都非常好。”付彩云解釋道。
研究還發(fā)現(xiàn)，NK-1R拮抗劑除了誘導(dǎo)髓系白血病細(xì)胞凋亡外，在動(dòng)物水平也具有緩解癌痛的效果。“這些研究結(jié)果都提示，NK-1R是髓系白血病治療的潛在新靶點(diǎn)。”付彩云說，這就好比找到了一個(gè)不易發(fā)現(xiàn)的敵人，找準(zhǔn)打擊目標(biāo)，才能命中要害。
破譯細(xì)胞凋亡之謎，為研發(fā)臨床新藥奠定基礎(chǔ)
發(fā)現(xiàn)NK-1R這個(gè)潛在新靶點(diǎn)后，付彩云團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步著手于分子機(jī)制的研究。她告訴記者，從基礎(chǔ)研究的角度，藥物分子機(jī)制的研究非常重要，如果沒有很好的分子機(jī)制支撐研究結(jié)果，臨床應(yīng)用一旦出了問題，往往難以應(yīng)對解決。
“假如說白血病細(xì)胞通過一個(gè)‘黑匣子’后發(fā)生了凋亡，那我們現(xiàn)在所要做的就是研究這個(gè)黑匣子里究竟發(fā)生了什么變化，也就是拮抗劑是如何作用于新靶點(diǎn)，從而介導(dǎo)了白血病細(xì)胞的死亡。”付彩云說。
經(jīng)過后續(xù)研究，課題組在一定程度上破譯了髓系白血病細(xì)胞凋亡的秘密。她們研究發(fā)現(xiàn)，參與多種生理病理調(diào)控的細(xì)胞膜受體NK-1R，當(dāng)與拮抗劑結(jié)合后，會(huì)引發(fā)細(xì)胞內(nèi)的鈣含量升高，促使線粒體內(nèi)的鈣也迅速升高，從而引發(fā)線粒體功能紊亂。而線粒體的功能一旦發(fā)生紊亂，細(xì)胞內(nèi)的活性氧就無法得到有效利用。隨著細(xì)胞內(nèi)活性氧含量的不斷升高，活性氧會(huì)主動(dòng)切割DNA，引起DNA損傷反應(yīng)，從而導(dǎo)致白血病細(xì)胞發(fā)生凋亡。
此外，課題組還在體外和體內(nèi)進(jìn)一步評估了NK-1R拮抗劑的抗腫瘤效果及其安全性。付彩云選取的兩種NK-1R拮抗劑之一——阿瑞匹坦已被美國FDA批準(zhǔn)用于化療后惡心和嘔吐的治療，安全性已得到證實(shí)。
據(jù)悉，該項(xiàng)目的研究結(jié)果對于順利推進(jìn)NK-1R拮抗劑用于臨床髓系白血病的治療意義重大。若后續(xù)臨床研究進(jìn)一步證實(shí)其效果，該新分子機(jī)制將為研發(fā)臨床新藥提供堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
本報(bào)記者 江 耘 實(shí)習(xí)生 黃齡億 通 訊 員 石叢珊 |
